Colesterolo: come funziona il nuovo farmaco orale che lo riduce del 70%

Tenere bassi i livelli di colesterolo cattivo (LDL) nel sangue è fondamentale per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, come infarto e ictus. Oltre cinquant’anni di studi clinici hanno evidenziato come le particelle di LDL, quando in eccesso, aderiscono alle pareti interne delle arterie e portano all'accumulo di depositi di grasso (placca aterosclerotica) rendendo difficile il passaggio del sangue. Nonostante il colesterolo sia un fattore di rischio facilmente modificabile, ridurne i livelli in maniera efficace e sostenuta nel tempo è ancora una sfida. Ad oggi il trattamento standard per l'ipercolesterolemia prevede la prescrizione della statina, un farmaco che inibisce la produzione di colesterolo nel fegato riducendone i livelli nel sangue. Tuttavia, nonostante la documentata efficacia delle statine, numerosi pazienti non riescono a raggiungere i livelli raccomandati, oppure non tollerano la terapia. Pertanto, per i soggetti ad alto rischio cardiovascolare, che non rispondono alla terapia standard, è disponibile da qualche anno una nuova classe di farmaci: gli inibitori della proteina PCSK9. Si tratta prevalentemente di anticorpi monoclonali che aiutano l’organismo a ridurre fino al 70% i livelli plasmatici di colesterolo LDL. Ma, a differenza delle statine che sono disponibili come farmaci orali, gli anticorpi monoclonali vengono somministrati solo con iniezione, creando barriere al loro utilizzo. Dal 2015 in Italia ne sono disponibili due: Alirocumab ed Evolocumab.

Ora i ricercatori degli University Hospitals (UH) e della Case Western Reserve University School of Medicine, hanno sviluppato il primo farmaco orale a piccole molecole (che imitano le proprietà farmacologiche degli anticorpi monoclonali) che riduce i livelli di PCSK9 e abbassa l'LDL del 70%. Il farmaco, per ora testato solo sugli animali, sembra essere efficace anche nel trattamento del cancro. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Cell Reports.

Cosa sono gli inibitori PCSK9

I livelli di colesterolo nel sangue vengono regolati dai recettori delle LDL (lipoproteine a bassa intensità) - chiamati LDLR (LDLReceptors) - che si trovano sulla superficie delle cellule del fegato e rimuovono il colesterolo dal sangue, abbassando così i livelli sierici. A controllare il numero di questi recettori nel sangue è la proteina PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9). In particolare PCSK9 ha il ruolo di inibire il funzionamento dei LDLReceptors, che, come abbiamo visto, promuovono l'assorbimento del colesterolo da parte del fegato.

Una volta chiarito questo meccanismo, possiamo comprendere come agiscono gli inibitori di PCSK9. Questi farmaci inibiscono il funzionamento della proteina PCSK9 per far sì che il fegato assorba più colesterolo LDL, eliminandolo dal flusso sanguigno, e riducendo così i rischi che ostruisca le arterie e provochi eventi cardiovascolari.

I tre tipi di inibitori PCSK9 

Gli inibitori di PCSK9, come dimostrato dagli studi clinici, riducono i livelli di LDL di almeno il 50-70%, vengono somministrati per iniezione sottocutanea (in genere ogni 2 settimane) e hanno un buon profilo di tollerabilità. Il loro utilizzo è indicato nei soggetti con ipercolesterolemia familiare severa, ad alto rischio cardiovascolare, nei quali il trattamento con statine + Ezetimibe (farmaco prescritto in aggiunta alla statina per inibire l'assorbimento intestinale del colesterolo) non ha raggiunto i livelli target di LDL. Ad oggi sono tre gli approcci terapeutici approvati o in sviluppo clinico per l’inibizione della proteina PCSK9: gli short interfering RNA (siRNA) per PCSK9 che agiscono riducendo la sintesi di PCSK9 (come Inclisiran), gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 e il vaccino anti-PCSK9.

Come funziona il nuovo farmaco orale

I ricercaori degli University Hospitals (UH) e della Case Western Reserve University School of Medicine hanno utilizzato l'ossido nitrico - una molecola nota per prevenire gli attacchi di cuore poichè è in grado di dilatare i vasi sanguigni - per sviluppare un nuovo inibitore PCSK9. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno prima dimostrato che l'ossido nitrico può colpire e inibire la proteina PCSK9, abbassando così i livelli di colesterolo, e poi hanno sviluppato un farmaco orale a piccole molecole che agisce aumentando l'inattivazione dell'ossido nitrico di PCSK9. Il farmaco è stato testato per ora solo sui topi mostrando una riduzione del 70% del colesterolo LDL.

"L'abbassamento del colesterolo è una delle terapie più importanti che abbiamo per prolungare la vita e proteggere le persone dalle malattie cardiache, che è ancora la prima causa di morbilità e mortalità nel mondo occidentale", ha affermato Jonathan S. Stamler, autore senior dello studio. "Oltre alle statine, oggi abbiamo una nuova promettente strategia terapeutica per abbassare il colesterolo, gli inibitori PCSK9, su cui dobbiamo puntare".

Una possibile arma anche contro il cancro

Oltre ad agire sul metabolismo del colesterolo, sembra che questa classe di farmaci sia efficace anche contro il cancro. In particolare, come suggeriscono anche altri studi, gli inibitori PCSK9 sembrano migliorare i risultati dell'immunoterapia. "PCSK9 non solo prende di mira i recettori LDL per la degradazione - ha affermato Stamler - ma media anche la degradazione dell'MHC 1 sui linfociti, che viene utilizzato per il riconoscimento delle cellule tumorali. Il PCSK9 impedisce efficacemente ai linfociti di riconoscere le cellule tumorali. Quindi, se inibiamo il funzionamento di PCSK9, possiamo far regredire del cancro. Un giorno potremmo avere l'opportunità di applicare questi nuovi farmaci a tale esigenza".