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Salute

Cos’è un farmaco jolly e perché sta rivoluzionando la cura del cancro

E' la nuova frontiera dell'oncologia di precisione. Colpisce in maniera selettiva la mutazione genetica, indipendentemente dall’organo interessato dal tumore

Dopo un anno dall’approvazione da parte dell'Aifa (Agenzia Italiana dei medicinali) dei primi due farmaci “jolly” per il trattamento di tumori originati da una rara anomalia genetica (fusione dei geni NTRK), arrivano nuovi dati sulla loro efficacia. Per “jolly” si intende un farmaco capace di colpire in maniera selettiva la mutazione genetica che produce una proteina “difettosa” alla base dello sviluppo del cancro, indipendentemente dall’organo colpito dalla malattia. Questo è l’approccio della cosiddetta "terapia agnostica", quello che, secondo gli oncologi, rivoluzionerà la prospettive di cura del cancro.

In occasione del Congresso della Società europea di Oncologia Medica (European Society for Medical Oncology, ESMO 2022), in corso a Parigi, sono stati presentati i risultati di studi clinici ampliati su uno dei due farmaci approvati dall'AIFA, Larotrectinib, che ne confermano l’efficacia rapida e duratura, oltre che la sicurezza nei pazienti con tumori con fusione dei geni NTRK, sottolineando l’importanza di sottoporre i pazienti a test oncologici genomici (valutano il livello di attività di determinati geni). I ricercatori hanno testato il farmaco "jolly" in diversi tipi di tumori solidi, inclusi quelli del polmone, della tiroide, melanoma, tumori gastrointestinali stromali, tumore del colon, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari e fibrosarcoma infantile, e osservato come questo sia efficace e con risultati duraturi nel tempo nei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, così come in pazienti con metastasi cerebrali, al di là dell'età e della tipologia di tumore.

Terapia agnostica, la nuova frontiera della lotta al cancro

Il via libera da parte dell’Aifa all'utilizzo dei farmaci Larotrectinib e Entrectinib, a settembre 2021, ha segnato un cambiamento radicale di approccio che sta rivoluzionado il mondo dell’oncologia. Con la terapia agnostica il tumore non viene identificato più attraverso la localizzazione della patologia (secondo il modello istologico), ma attraverso la mutazione genetica da cui ha origine. Mentre i farmaci non verranno prescritti più in base alla sede del tumore, ma alla presenza di una particolare mutazione.

“Il nuovo paradigma della lotta ai tumori – ha affermato Saverio Cinieri, Presidente AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Clinica) - si sta spostando dall’organo colpito dalla malattia all’alterazione molecolare, in grado di predire la sensibilità alle terapie mirate o all’immunoterapia -. I farmaci agnostici come larotrectinib possono essere considerati ‘jolly’, proprio perché colpiscono in maniera selettiva alcune alterazioni geniche, indipendentemente dall’organo interessato dalla patologia”.

I tumori con fusione dei geni NTRK

La fusione genica di NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) è un’anomalia genetica rara (in Italia interessa circa 4 mila pazienti ogni anno) che può essere all’origine di tumori in diverse parti dell’organismo, come i polmoni, le ghiandole tiroidee, l’intestino, ecc. Si manifesta quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non correlato, producendo una proteina alterata che diviene sovraespressa innescando una cascata di segnale. In questo modo, le proteine di fusione agiscono promuovendo la crescita cellulare e sviluppando il tumore, che può manifestarsi in ogni parte del corpo umano. In particolare, la fusione genica di NTRK è collegata a diversi tumori solidi in età adulta e pediatrica, come quelli del polmone, tiroide, tratto gastrointestinale (colon, retto, colangiocarcinoma, pancreas e appendice), sarcoma, tumori del sistema nervoso centrale (glioma e glioblastoma), ghiandole salivari (carcinoma secretorio della ghiandola salivare) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).

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Larotrectinib e il carcinoma del polmone avanzato

I risultati principali dell’analisi ampliata su Larotrectinib, presentati all’ESMO 2022, hanno dimostrato il beneficio clinico duraturo di questo farmaco agnostico nei pazienti con tumori solidi con fusione dei geni NTRK. In particolare, nel carcinoma del polmone (dell’adulto e dell'eta' pediatrica) i pazienti hanno raggiunto una sopravvivenza globale di 40,7 mesi, mentre nei pazienti con tumori alle ghiandole salivari la sopravvivenza globale a tre anni è stata dell’82%. “I dati più recenti – ha spiegato Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia medica del Comprehensive Cancer Centre AUSL-IRCCS di Reggio Emilia e Presidente FICOG (Federation of Italian Cooperative Oncology Groups) - continuano a dimostrare il solido e duraturo beneficio clinico di larotrectinib, anche nei pazienti adulti con tumore del polmone avanzato con fusione NTRK inclusi i pazienti con metastasi cerebrali. L’inibizione di NTRK con larotectinib si è dimostrata molto efficace, portando a risposte durature, che sono state osservate indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore, bloccando l’azione delle proteine TRK, che favoriscono la diffusione e la crescita della neoplasia. E questo anche in tumori per i quali le aspettative terapeutiche erano molto limitate”.

L’importanza dei test di profilazione genomica

Per stabilire se un paziente può beneficiare o meno delle terapie agnostiche disponibili, viene sottoposto a un test di profilazione genomica, cioè un test che consente l’individuazione delle alterazioni che giocano un ruolo fondamentale nello sviluppo delle neoplasie, definite ‘driver’. “Da qui - ha spiegato Cinieri - deriva la scelta del farmaco e l’indicazione terapeutica, indipendentemente dalla sede del tumore”.

Ora, i risultati degli studi su Larotrectinib, presentati all'ESMO 2022, confermano non solo la sicurezza ed efficacia a lungo termine del farmaco, ma anche l’importanza dei test di profilazione genomica dei tumori. Attraverso l’impiego della Next Generetion Sequencing (NGS) gli oncologi sono riusciti ad dentificare con faciltà i pazienti idonei a ricevere il trattamento con farmaci mirati su target molecolari, e a offrire loro programmi terapeutici personalizzati. “Garantire l’accesso ai test NGS - ha precisato Pinto - è fondamentale per potere permettere l’utilizzo di questi farmaci. Nel nostro Paese è indispensabile una governance dei test genomici e quindi della rete dei laboratori di biologia molecolare, nell’ambito delle reti oncologiche regionali, per garantire equità nell’impiego di queste terapie. Il finanziamento di 5 milioni per il 2022 e 2023 già previsto nella legge di Bilancio per i test NGS e il relativo Decreto Attuativo in arrivo rappresentano un primo passo in questa direzione”.

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